I linfociti T synNotch-CAR migliori nel controllare i tumori rispetto ai linfociti tradizionali

Due dei principali ostacoli nella terapia con cellule T del recettore chimerico dell'antigene (CAR) per i tumori solidi sono garantire la specificità alle cellule tumorali senza influenzare le cellule sane ed evitare la fuga del tumore a causa della perdita di antigene. Per affrontare queste sfide, Hyrenius-Wittsten et al. e Choe et al. ha sviluppato una tacca sintetica (synNotch) - cellule T CAR che prendono di mira antigeni tumorali solidi e le hanno utilizzate per trattare modelli murini di mesotelioma, cancro ovarico e glioblastoma. In entrambi gli studi, gli autori hanno dimostrato che i linfociti T synNotch-CAR erano migliori nel controllare i tumori rispetto ai linfociti T CAR tradizionali e non provocavano tossicità o danni ai tessuti sani. Questi risultati suggeriscono che le cellule T synNotch-CAR possono essere una strategia di trattamento efficace per i tumori solidi.

Il trattamento dei tumori solidi con cellule T del recettore chimerico dell'antigene (CAR) è afflitto dalla mancanza di antigeni bersaglio ideali che siano entrambi assolutamente specifici del tumore ed espressi in modo omogeneo. Mostriamo che i circuiti di riconoscimento prime-and-kill multi-antigene forniscono flessibilità e precisione per superare queste sfide nel contesto del glioblastoma. Un recettore synNotch che riconosce uno specifico antigene di innesco, come la variante III (EGFRvIII) o l'antigene tessuto-specifico della mielina oligodendrocita glicoproteina (MOG), antigene tessuto-specifico, mielina oligodendrocita glicoproteina (MOG), può essere utilizzato per indurre localmente l'espressione di una CAR. Ciò consente un'uccisione completa ma controllata delle cellule tumorali mirando ad antigeni omogenei ma non assolutamente specifici del tumore.

Inoltre, L'espressione di CAR regolata da synNotch evita la segnalazione tonica e l'esaurimento, mantenendo una frazione più alta delle cellule T in uno stato di memoria ingenuo / delle cellule staminali. In topi immunodeficienti portatori di xenotrapianti intracerebrali derivati ​​da pazienti (PDX) con espressione eterogenea di EGFRvIII, una singola infusione endovenosa di cellule T di EGFRvIII synNotch-CAR ha dimostrato una maggiore efficacia antitumorale e durata delle cellule T rispetto alle cellule CAR T convenzionali espresse in modo costitutivo, senza uccisione off-tumorale . Le cellule T trasdotte con un circuito synNotch-CAR innescato dall'antigene MOG specifico del sistema nervoso centrale hanno anche mostrato un controllo preciso e potente della PDX intracerebrale senza evidenza di innesco al di fuori del cervello. In sintesi, utilizzando circuiti che integrano il riconoscimento di più antigeni imperfetti ma complementari, miglioriamo la specificità e la completezza.

fonte: Science